Nature：全新致癌机制，相分离转子异常染色质成环，促进癌症发展

肝癌的演进与核酸核酸内在无序区域（IDR）的等位基因异常比如说。各种核酸（包括酪氨酸特异特质、体细胞会调节剂和RNA混合蛋白）当中的IDR通过容器-容器二者之间（LLPS）呈现出激发常为，影响从细胞会器呈现出和刺激耐受到等位基因酪氨酸的无数生常为步骤。

所谓的容器-容器二者之间（LLPS）是指称融合两个不相关等位基因突变的步骤。该步骤频发在细胞会核内，并都能呈现出具有各种常为理特点的域，这些域可以增进肝癌，例如急特质肺癌的频发演进。在急特质肺癌当中，核孔蛋白（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生了一种异常融合体，它似乎保留核孔蛋白 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸甘氨酸（FG）的串联分散重复氨基酸。然而，IDR如何导致等位基因误解调控和频发尚为不清楚。

2021年6同月23日，北肯塔基大学达特茅斯分校 Gang Greg Wang 他的团队等 Nature 发表了新书：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究课题论文。

该研究课题毫无疑问二者之间是肝癌呈现出的特别设计因素，肝癌通过二者之间获得突变以组织起来致癌酪氨酸特异特质激发常为，这同时弱化了它们的真核生物核酸特质并在产物步骤当中诱导异常三维体细胞会形态的呈现出。该研究课题是最早将二者之间与肝癌呈现出联系起来的研究课题之一。因为在其他恶特质当中通过观察到了值得注意的等位基因融合，文章当中阐述的前提也可以解释其他类型的肝癌。

NUP98–HOXA9包则有两个核酸基序和一个混合氨基酸。为了研究课题NUP98-IDR在肺癌频发当中的功用，研究课题他的团队主要运主要用途敲除了混合氨基酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种主要用途破坏相-二者之间激发体的化学常为质）妥善处理敏感。化学合成的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白在体外呈现出容器体激发常为。

为了进一步评估FG重复氨基酸对激发常为呈现出的则有量持续特质和多价特质的效用，研究课题他的团队制备了则有各不相同数量FG重复氨基酸的整合N-IDR核酸。他们发现N-IDR包则有38个或36个FG以则有量持续特质的方式则重复呈现出的容器滴，那些包则有27个或11个FG的却不必进行二者之间。证明NUP98–HOXA9当中的IDR以价依赖和则有量依赖的方式则组织起来LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源形态域与DNA混合，导致肺癌频发步骤当中的等位基因失调。接下来，研究课题他的团队通过体细胞会免疫沉淀和高通量测序来评估IDR抑制的二者之间对NUP98–HOXA9体细胞会核酸特质的影响。

%-， N-IDRWT/A9具有孝着弱化的真核生物占有率，而与无监督聚类定义的岭值亚类都是。此外，窄而人口稠密的超强弱化子样岭是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和肺癌相关等位基因富集。

为了进一步评估IDR诱导的LLPS在嵌合体体细胞会核酸当中的功用，他们利用了遗传和药理学的方法，毫无疑问IDR抑制的LLPS在弱化嵌合酪氨酸特异特质核酸特质方面的因果功用，相比较超强弱化子样岭处看到的那些。证明IDR弱化融合体的真核生物混合并且弱化靶等位基因作主要用途。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS呈现出体细胞会周而复始的技能，研究课题他的团队分解了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞会的Hi-C图说，阐明了DNA周而复始和复制两者之间的移动特质差异特质。

为了相符N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞会当中500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点两者之间的相互功用除此以外。%-，N-IDRWT/A9周而复始以基本上与CTCF都是的方式则呈现出，与二者之间特别设计前提恰当。另外，N-IDRWT/A9特异特质周而复始重新连结弱化子和靶等位基因两者之间的连结，拥护了融合酪氨酸特异特质的IDR通过二者之间在超强弱化子样靶点和细胞会增殖两者之间诱导DNA周而复始的观点。

综上所述，该研究课题发现NUP98–HOXA9当中则有的LLPS活特质IDR对肺癌的频发和致细胞会增殖表达程序的作主要用途至关重要。这些效应由IDR的技能抑制：1）弱化酪氨酸特异特质与真核生物靶点的混合；2）增进弱化子和细胞会增殖位点两者之间的短距离周而复始。

该研究课题包括了一个致癌突变的数学模型特质证词，该突变在产物步骤当中增进LLPS特别设计的酪氨酸特异特质混合和3D体细胞会整合。由于则有IDR的LLPS活特质分子与广泛的肝癌有关，该研究课题阐述的前提也可以解释其他类型的肝癌。

零碎出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.